Если бы вы могли стереть память о худших днях своей жизни, решились бы вы на это? Память о человеке, который причинил вам боль? Предположение о том, что это возможно, возникло в фильме «Вечное сияние чистого разума», в котором двое любовников решили стереть воспоминания о своих отношениях, которые пошли из рук вон плохо, лишь для того, чтобы выяснить, что притянутся друг к другу снова. В других фильмах в жанре sci-fi воспоминания стираются, чтобы спрятать правительственные секреты, как, например, в блокбастере «Люди в чёрном». Идея выборочно редактируемых воспоминаний даже внедряются в детские мультики: «Суперсемейка-2», «Холодное сердце».
Как мы видим из кино, даже когда намерением при редактировании памяти является снижение боли или защита кого-то, могут возникнуть неожиданные последствия. Техники манипуляции памятью в этих фильмах основываются на имплицитном предположении, что уникальные воспоминания имеют идентифицируемые записи в мозге, которые можно либо удалять, либо имплантировать.
Хотя выявление синаптических изменений, которые лежат в основе представления простых ассоциативных воспоминаний у беспозвоночных, продемонстрировало, что можно изменить нейронную реализацию и поведенческое выражение уникальных воспоминаний, применение подобных методов к людям оказалось труднодостижимым. Это отчасти связано с тем, что нейронные представления воспоминаний гораздо более сложны у позвоночных, а также потому, что методы, которые использовались для изменения синаптической пластичности в моделях на животных, небезопасны для использования у людей. Тем не менее, нейробиологи и психологи начали исследовать методы, которые могут преодолеть эти проблемы. Эти новые подходы используются для решения задачи целенаправленного редактирования человеческой памяти с такими целями, как уменьшение эмоциональных последствий, возникающих в результате воспоминаний о травмирующих событиях, уменьшение тяги, вызванной сигналами от наркотиков у наркоманов, или улучшение образования.
Эта статья содержит описание последних достижений в редактировании памяти и их применение в современной клинической практике. Мы сосредотачиваемся на воспоминаниях о событиях, имеющих эмоциональное значение, поскольку они, скорее всего, будут иметь клиническое значение. Поскольку мы заинтересованы в редактировании уникальных воспоминаний, мы не обсуждаем методы, которые значительно расширяют или ухудшают память. Кроме того, мы в первую очередь исследуем подходы, которые были или могут быть использованы именно у людей.
Хотя такие методы, как оптогенетика, показывают значительные перспективы для редактирования эмоциональных воспоминаний в моделях на животных, эти подходы слишком агрессивны для использования в клинике. До настоящего времени был определен ряд методов, которые можно использовать для редактирования уникальных человеческих воспоминаний, но попытки перевести их на клиническую терапию дали непоследовательные преимущества. Перевод с моделей животных на человеческие воспоминания был сложным, потому что вмешательства, используемые на животных, часто небезопасны для людей, а человеческие воспоминания более сложны. Наука о редактировании памяти тонка и сложна, и высокая скорость, с которой эта наука развивается, предполагает потенциал для многообещающего применения методов редактирования памяти в будущем.
Окна уязвимости записей
Одной из проблем применения исследований по редактированию памяти в клинике является то, что память для одного события может быть выражена несколькими способами, каждый из которых связан с определенным нейронным представлением. Изображение редактирования памяти в научной фантастике в основном подчеркивает усилия по изменению сознательного воспоминания о жизненных событиях, которое известно как эпизодическая память. Однако травмирующее событие — например, автомобильная авария — приводит к множественным формам выражения памяти. Жертва, вероятно, сознательно вспомнит такие детали, как, где и как произошла авария. Кроме того, воздействие сигнала аварии (например, видение угла улицы, где это произошло) может вызвать кратковременное замораживание и физиологическое возбуждение или же защитные реакции, например, человек будет избегать появляться на этом углу.
Наконец, напоминания об аварии могут вызвать негативные субъективные чувства. Хотя эти разные формы памяти для одного и того же события (то есть эпизодические детали, защитные реакции, привычные действия и субъективные чувства) могут взаимодействовать, каждая из них включает в себя отдельную нейронную систему для хранения и выражения. По этой причине выбор одного типа представления памяти для редактирования может или не может изменить другие формы памяти для того же самого события. Эта специфика может иметь свои преимущества и недостатки. Например, может быть полезно сохранить точную сознательную память для деталей события, но отредактировать связанные отрицательные чувства или защитные реакции. И наоборот, может быть проблематичным сохранить защитные реакции, привычные действия и негативные чувства, которые связаны с травмирующим событием, которое можно осознанно вспомнить лишь в ограниченной степени. Исследователи обычно пытаются редактировать только одну форму памяти, поэтому не всегда ясно, как могут быть затронуты другие формы памяти для того же события.
Большинство современных исследований фокусируются на двух типах репрезентации: эпизодическая память (опосредованная гиппокампом) и защитные реакции (опосредовано миндалиной). В отличие от этого, большинство клинических вмешательств направлено на снижение дезадаптивных привычек и негативных чувств, связанных с психопатологией. В этом обзоре мы рассмотрим, какой тип выражения памяти предназначен для каждого из рассмотренных методов редактирования.
По определению, метод, который используется для редактирования памяти, должен делать это после того, как память первоначально сформирована или закодирована. Поэтому считается, что методы редактирования памяти работают либо путем изменения исходного хранилища памяти (консолидация), либо путем изменения ее повторного хранения после извлечения (повторное объединение). Первоначальная консолидация может быть продлена, особенно для гиппокампально-зависимых эпизодических воспоминаний, поэтому может быть трудно определить, нацелена ли методика на консолидацию или реконсолидацию, особенно у людей, поскольку маркеры синаптической пластичности, которые сигнализируют о хранении памяти, не могут быть оценены. Точно так же может быть трудно отличить редактирование представления памяти от формирования новой памяти, которая конкурирует за выражение с более старой.
Существует два временных окна, когда память может быть лабильной и уязвимой для редактирования: начальная консолидация (красная); и повторное уплотнение после реактивации (оранжевый). Консолидация памяти может быть относительно длительным процессом, но большинство методов редактирования памяти предназначаются для памяти через несколько минут или дней после их первоначального кодирования. Методы, предназначенные для реконсолидации памяти, обычно эффективны в течение от нескольких минут до нескольких часов после реактивации памяти.
Другая проблема того, как «взять на мушку» уникальные воспоминания для редактирования, заключается в том, что, за редким исключением, нейронные сигнатуры даже простых воспоминаний являются сложными и могут быть распределены по всему мозгу, что делает нецелесообразным их механическую идентификацию. Для решения этой проблемы исследователи полагались на обнаружение того, что нейронные ансамбли, которые представляют уникальные воспоминания, активны в определенное время, таким образом, могут быть уязвимы для редактирования в течение этих конкретных периодов. Одним из таких случаев является первоначальная консолидация воспоминаний, представляющая собой постепенный процесс трансформации и стабилизации, который влечет за собой периодические нейронные реактивации памяти как в то время, когда человек как бодрствует, так и спит. Этот процесс — и редактирование памяти, которое, как считается, нацелено на консолидацию — чаще всего изучался в контексте эпизодических воспоминаний, опосредованных гиппокампом.
Редактирование консолидации памяти
В моделях на животных введение амнестических агентов (обычно ингибиторов синтеза белка) после обучения может предотвратить синаптические изменения, необходимые для консолидации воспоминаний, и вызвать забвение недавно закодированных воспоминаний. Эти агенты не имеют клинического потенциала, так как они неспецифически ухудшают память для всех недавно закодированных событий и, как правило, небезопасны для использования у людей. Более многообещающие эндогенные нейрогормональные изменения также изменяют консолидацию воспоминаний, особенно для эмоциональных событий.
Исследования в этой области показывают, что гормоны стресса, вызванные эмоциональными событиями, способствуют консолидации и тем самым укрепляют память об этих событиях. Препараты, которые безопасны для человека, могут имитировать (например, адреналин и глюкокортикоиды) или блокировать (например, пропранолол) этот эффект гормонов стресса. Эти препараты действуют через β-адренергические рецепторы в миндалине, которые затем модулируют консолидацию гиппокампа. У людей события, вызывающие эмоциональные переживания, связаны с улучшенной консолидацией памяти по сравнению с нейтральными событиями, а возбуждение после кодирования также может улучшить память для событий, имеющих эмоциональное значение. Кроме того, системное введение пропранолола, β-адренергического антагониста, снижает эмоциональное усиление эпизодической памяти.
Манипулирование стрессовыми реакциями во время консолидации может оказать положительное влияние на клинические исходы, но может также иметь побочные эффекты. Одним из возможных негативных клинических последствий является то, что немедленная обработка травматической памяти может усилить ее. Исследования, в которых изучался эффект психологического разбора пациентов с острой травмой, показали, что разговоры о травме вскоре после этого могут привести к худшим клиническим исходам от недель до лет по сравнению с травмированными людьми, которые не проходили психологический анализ. Хотя неясно, как психологический разбор оказывает отрицательное влияние, предполагается, что разбор вызывает вторичную травматизацию, которая может улучшить консолидацию травматической памяти. И наоборот, поскольку пропранолол хорошо переносится и доступен, учёные исследовали, может ли острое введение пропранолола после травматического события уменьшить консолидацию памяти и вероятность развития посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Хотя это лечение уменьшило некоторые признаки физиологического возбуждения, когда участники исследования позже сознательно вспомнили травмирующее событие, это не повлияло на вероятность развития симптомов ПТСР.
Несколько больший успех был получен в исследованиях, в которых изучалось, можно ли использовать глюкокортикоиды для усиления экспозиционной терапии в качестве лечения фобии и ПТСР. Экспозиционная терапия основана на принципах обучения умиранию, при котором повторное воздействие угрожающего стимула (или памяти) без неблагоприятных последствий приводит к тому, что субъект узнает, что этот стимул теперь безопасен. Примечательно, что обучение исчезновению не изменяет силу первоначальной памяти об угрозе или травме, а скорее приводит к формированию новой «безопасной» памяти, которая конкурирует за выражение с памятью об угрозе. Успешное выражение безопасной памяти требует префронтального торможения миндалины, чтобы уменьшить выражение угрозы. Поскольку обучение угрозам в целом является сильным, а обучение вымиранию слабее, память об угрозах может возвращаться, что может частично объяснить рецидив клинических симптомов после воздействия терапии. В целях укрепления консолидации безопасной памяти глюкокортикоиды вводили до воздействия терапии. Клинические симптомы уменьшились по сравнению с контрольной группой плацебо вплоть до шести недель спустя. Тем не менее, глюкокортикоиды ухудшают получение эмоциональных воспоминаний и способствуют консолидации нового обучения, поэтому неясно, в какой степени каждый из этих механизмов влияет на результат.
Еще один способ улучшить первоначальную консолидацию уникальных эпизодических воспоминаний — повлиять на их реактивацию внешними сигналами. Считается, что консолидация влечет за собой периодические реактивации нейронного ансамбля, который представляет память. Эти реактивации обычно происходят вне сознания и предполагаются важными для стабилизации и интеграции воспоминаний. Целевая реактивация памяти (TMR, ЦРП) изменяет реактивацию памяти, чтобы влиять на силу консолидации. Данные, полученные на людях, показывают, что представление сигналов, связанных с ранее закодированным событием в периоды сна или бодрствования, приводит к зависимым от уровня оксигенации крови показателям активности в гиппокампе, которые согласуются с реактивацией нейрональной памяти, а также усиливают последующую эпизодическую память для этих событий. Большинство исследований ЦРП оценивают воспоминания о нейтральных событиях, но эффект ЦРП во время сна может быть сильнее для эмоциональных, вызывающих раздражителей.
В нескольких исследованиях изучалось, как ЦРП влияет на опосредованные миндалиной защитные реакции у людей. В этих исследованиях использовалась отравляющая процедура Павлова, в которой запахи сочетаются с шоком, и в результате этого спаривания возникает защитный ответ. Затем запахи снова проявляются во время сна. В отличие от эпизодических воспоминаний, которые усиливаются с помощью ЦРП, появление этих запахов во время сна уменьшает усвоенные защитные реакции, возможно, благодаря обучению умиранию. Учитывая это, неясно, редактирует ли ЦРП во время сна исходную память угроз или создает конкурирующую безопасную память.
Хотя ЦРП обычно используется для усиления эпизодической памяти, недавнее исследование продемонстрировало, что также можно использовать ЦРП для ослабления эпизодической памяти, подавая сигнал участникам во время сна с тоном, связанным с намерением забыть. Это исследование объединило ЦРП с другим классом техник редактирования памяти, часто называемым мотивированным или направленным забыванием, которое мы будем широко называть «контролем памяти». Такие методы используют намерение забыть некоторые события или подавить их извлечение, чтобы уменьшить последующую эпизодическую память. Например, при подавлении поиска участники изучают пары «вызов-цель», а затем снова получают сигналы с инструкциями, чтобы либо извлечь, либо подавить извлечение целевой памяти. В последующем тесте эпизодическая память хуже для подавленных целей, чем для исходных целей. Количество забываний увеличивается с увеличением количества случаев, когда память была подавлена, что указывает на то, что нежелательные воспоминания кумулятивно блокируются или забываются при повторных подавлениях. Индивидуальная изменчивость в этой задаче связана с аффективными чертами; низкая производительность связана с посттравматическим стрессовым расстройством, повышенной тревожностью, большим количеством размышлений и большим количеством вторжений в память после просмотра тревожного клипа. Кроме того, здоровые люди с травмой в анамнезе более успешны в задачах поиска-подавления, чем те, у кого травма была незначительной или отсутствовала — возможно, потому, что у людей, подвергшихся травме, были развиты навыки подавления памяти.
Нейроизображающие исследования контроля памяти показывают, что эти методы задействуют префронтальные мозговые цепи, которые типичны для интенсивного контроля, что может лежать в основе торможения или подавления. Эти исследования также показывают снижение зависимой от уровня оксигенации крови активности в гиппокампе и изменения в гиппокампальном маркере нейромедиатора GABA (γ-аминомасляная кислота), что указывает на GABAэргическое ингибирование процессов восстановления гиппокампа. Эти результаты согласуются с ингибированием консолидации гиппокампа, что может способствовать забвению и редактированию силы памяти. Современные подходы у людей не могут полностью определить, способствуют ли методы управления памятью забвению или подавлению сознательного выражения памяти без редактирования. Поддерживая мнение, что память редактируется, однако, неосознанный доступ к ней также ухудшается после контроля памяти.
Последним методом модуляции эпизодической консолидации памяти является поведенческое тегирование, которое основано на предпосылке синаптических моделей меток и захвата, в которых изначально слабые воспоминания усиливаются за счет использования общих нейронных путей от минут до часов. У людей, если после того, как стимул закодирован, концептуально связанные стимулы впоследствии становятся релевантными путем сочетания с шоком или денежным вознаграждением, более поздняя память для первоначально закодированного стимула улучшается относительно концептуально не связанных стимулов, которые были изучены в то же время. До сих пор доказательств поведенческого мечения у людей немного, и исследования его нейробиологических оснований ограничиваются моделями животных.
Методы редактирования памяти, которые изменяют консолидацию, показывают, что есть много потенциальных способов увеличить силу уникальной памяти и несколько способов ослабить ее. Одним из ограничений этих методов для клинического использования является то, что консолидация ограничена по времени вскоре после первоначального обучения. Точно, как долго продолжается консолидация эпизодической памяти у людей, неясно, но временной интервал для успешного применения некоторых подходов (нейрогормональное возбуждение, поведенческая маркировка) ограничен от минут до часов после кодирования. Другие подходы (ЦРП, управление памятью) могут иметь немного более длительное временное окно, но не были протестированы в течение нескольких дней. Однако люди обычно не обращаются за помощью до тех пор, пока не произошло печальное событие. В настоящее время предполагается, что память для клинически значимого события полностью консолидирована, поэтому редактирование памяти путем нацеливания на консолидацию будет иметь небольшой успех.
Редактирование реконсолидации памяти
По этой причине исследователи все чаще обращаются к методам редактирования реконсолидации памяти. При повторной консолидации ранее консолидированная память становится лабильной и склонной к сбоям или изменениям после повторной активации или извлечения. Как и консолидация, для повторного уплотнения требуется синаптическая пластичность для повторного хранения памяти.
Исследования по реконсолидации длятся полвека, но интерес к этой теме вновь усилился, когда эксперимент показал, что изученные защитные реакции у грызунов могут быть устранены путем нацеливания на реконсолидацию. Используя павловскую процедуру отвращения, исследователи сначала создали память угроз, в которой тон предсказывал шок; впоследствии один только тон вызвал научный защитный ответ. После того, как память угроз была консолидирована, они активировали ее, играя тон, чтобы вызвать реконсолидацию. Последующее введение ингибитора синтеза белка в миндалину — место хранения этих простых воспоминаний об угрозе — блокировало синаптическую пластичность, необходимую для повторного уплотнения этой памяти. Через день, когда снова прозвучал тональный сигнал, крысы, получившие инъекцию, не показали выраженный защитный ответ, что соответствовало ухудшению памяти или стиранию.
Идея о том, что можно существенно стереть ранее консолидированные воспоминания об угрозах — по крайней мере, выраженные в защитных ответах — представляла большой интерес для исследователей и врачей. Тем не менее, они изо всех сил пытались найти способы перевести эти результаты, потому что амнезиальные агенты, которые обычно используются в исследованиях на животных, не безопасны для использования на людях. После того, как последующее исследование показало, что пропранолол может также эффективно блокировать реконсолидацию воспоминаний об угрозах у грызунов, несколько лабораторий пытались использовать пропранолол для блокирования реконсолидации изученных защитных реакций у людей со смешанным успехом. Когда пропранолол действительно устранял проявление памяти об угрозе, затрагивались только некоторые типы изученных защитных реакций, а другие не менялись. Затем исследователи попытались уменьшить ПТСР путем воздействия на реконсолидацию памяти, но пропранолол, вводимый после реактивации травматической памяти, не оказывал влияния на симптомы ПТСР. Мифепристон, антагонист глюкокортикоидов, также неэффективен. Введение пропранолола после стимуляции, которой боятся, уменьшило симптомы фобии, но неясно, было ли это связано с тем, что была выбрана уникальная память об угрозе или была затронута общая реакция страха. При введении до реактивации памяти пропранолол более эффективно уменьшал симптомы ПТСР, но эти результаты могли также быть вызваны изменением восстановления памяти или облегчением нового обучения.
Интеграция редактирования памяти и клинической терапии
Многие психические расстройства связаны с неадаптивными воспоминаниями и / или процессами памяти. Поэтому клинические подходы к лечению часто направлены на изменение памяти в той или иной форме. Тем не менее, только несколько клинических стратегий фокусируются на памяти для одного ограниченного эмоционального события. Учитывая, что большинство лабораторных методов редактирования оценивают уникальные воспоминания, эти стратегии могут быть лучшей отправной точкой для введения методов редактирования памяти в клинику.
Этот подход уже был предпринят с экспозиционной терапией. Целью всех методов терапии воздействия является уменьшение эмоционального стресса, связанного с памятью о травме, путем многократного переживания и, таким образом, эмоциональной обработки травматической памяти посредством воздействия. Предполагается, что, как и тренировка вымирания, повторные воздействия способствуют новому обучению безопасности, которое подавляет первоначальную память о травме, а не редактирует ее.
Например, при длительной контактной терапии пациент неоднократно сталкивается с травматической памятью, обычно ежедневно или несколько раз в неделю, в течение длительного периода времени (часто 30 минут или дольше). Длительное воздействие основано на представлении о том, что память является частью патологической структуры страха, которая поддерживает эмоциональный стресс, связанный с травмой. Чтобы уменьшить патологический страх, теория эмоциональной обработки предполагает, что сначала необходимо активировать структуру страха, а затем включить корректирующую информацию, несовместимую с патологическими элементами структуры памяти. Таким образом, когнитивные изменения считаются необходимыми для длительного воздействия терапии, чтобы быть эффективным.
Переписывание изображений – ещё одна терапевтическая стратегия, нацеленная на уникальные эмоциональные воспоминания. При переписывании изображений пациентов просят наглядно представить травмирующее событие, но затем изменить результат или детали события, чтобы сделать его нетравматичным и желательным. Например, женщина, которая была изнасилована, может представить, что она развивает сверхъестественные способности и выбрасывает насильника из окна; или она может представить, что полицейский входит в комнату, чтобы арестовать насильника до того, как изнасилование произойдет. Этот переписанный сценарий обычно не основан на реальности или даже реалистичен. Скорее, это альтернативная и желательная история, которая разделяет многие черты оригинальной памяти о травме. Механизм переписывания изображений не совсем понятен. Однако, учитывая, что он включает в себя уникальные изменения памяти, этот подход потенциально может быть улучшен путем интеграции методов редактирования памяти.
Состояние и будущее редактирования памяти в клинике
Идея о том, что человеческие воспоминания могут быть выборочно направлены на редактирование, больше не является научной фантастикой. Однако в этом случае истина (или исследование) является более странной, более сложной и более нюансированной, чем вымысел. В отличие от фильмов, современные методы редактирования памяти, по-видимому, изменяют аспекты памяти, а не стирают их. Эти модификации иногда могут быть тонкими, но все же могут иметь клинические последствия. Относительно мало что известно о том, как любой из методов, описанных в этом обзоре, может наиболее эффективно применяться для клинического лечения. Инновационные подходы к выявлению синаптической пластичности и лабильности памяти у людей или перевод вмешательств, которые в настоящее время ограничиваются моделями животных, на людей, укрепят нашу способность использовать преимущества редактирования памяти. Не менее важным будет более детальное понимание того, как память влияет на психопатологию. Без четкой картины влияния памяти на психические расстройства мы не будем знать, когда использовать инновации в редактировании для улучшения результатов лечения.
Хотя нынешние усилия по включению редактирования памяти в клинические вмешательства дали непоследовательные преимущества, есть основания для оптимизма. Существует ряд методов редактирования памяти, которые эффективны в лабораторных парадигмах, и многие подходы еще не исследованы в клинике. Достижения в области науки о человеческом мозге позволят по-новому взглянуть на то, как именно редактирование меняет память и что можно сделать для повышения ее эффективности. Наука о редактировании памяти быстро прогрессирует, и регулярно появляются новые идеи. Учитывая это, вероятно, будут разработаны надежные, легко реализуемые методы для редактирования уникальных человеческих воспоминаний в клинике и за ее пределами. Однако, как и в фильмах, мы можем обнаружить, что, если нам удастся легко редактировать человеческие воспоминания, это может привести к неожиданным последствиям для нашего представления о памяти и ее роли в определении того, кто мы есть.
Источник: статья Элизабет Фелпс и Стефана Хофманна в журнале “Nature”
Наш канал Tелеграм