Что, если начало болезни Альцгеймера вызывают спящие микробы? Эта теория может иметь серьезные последствия для профилактики болезни, считает Дэвид Робсон, научный журналист из Лондона, автор книги «Эффект ожидания» (The Expectation Effect: How Your Mindset Can Transform Your Life).
Прошло более 150 лет с тех пор, как ученые доказали, что невидимые микробы могут вызывать заразные болезни, такие как холера, брюшной тиф и туберкулез. Роль микробов в этих заболеваниях вскоре получила широкое признание, но «теория микробов» с тех пор продолжает удивлять — с огромными последствиями для многих явно не связанных областей медицины.
В конце концов, лишь в 1980-х годах двое австралийских ученых обнаружили, что Helicobacter Pylori вызывает язву желудка. До этого врачи обвиняли в этом состоянии стресс, сигареты и выпивку. Современные ученые считали эту идею «абсурдной», но в итоге в 2005 году она получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Открытие того, что вирус папилломы человека может вызывать рак шейки матки, казалось столь же спорным, но вакцины против этой инфекции теперь спасают тысячи жизней. По сегодняшним оценкам ученых, около 12% всех случаев рака человека вызываются вирусами.
Возможно, мы являемся свидетелями аналогичной революции в нашем понимании болезни Альцгеймера. Образ жизни и генетические факторы, безусловно, играют роль в развитии болезни. Но становится все более вероятным, что некоторые распространенные вирусы и бактерии — виды, вызывающие у нас герпес и заболевания десен — могут в долгосрочной перспективе вызывать гибель нервной ткани и неуклонное снижение когнитивных функций. В таком случае инфекции могут быть одной из основных причин деменции.
Подобно микробным теориям язв и рака, эта гипотеза когда-то считалась своего рода ересью, но ряд убедительных открытий пробудил новый интерес к вкладу микробов в развитие деменции. «Сейчас проделана огромная работа, по сравнению даже с тем, что было пять лет назад», — говорит Рут Ицхаки, почетный профессор Манчестерского университета в Великобритании, которая провела три десятилетия, исследуя роль инфекции в болезни Альцгеймера.
Эта гипотеза вдохновила на клиническое испытание препарата, который может поразить инфекцию до того, как она уничтожит мозг, радикально снижая риск в пожилом возрасте. И вскоре может появиться много других интересных новых методов лечения.
Хотя существует множество форм деменции, болезнь Альцгеймера вызывает около 60-70% случаев. Во всем мире это составляет около семи миллионов человек, которым ежегодно ставится новый диагноз, и которые отчаянно нуждаются в новых методах лечения, чтобы замедлить ухудшение.
Заболевание берет свое название от немецкого врача Алоиса Альцгеймера. В 1906 году он отметил образование бляшек в мозгу 55-летней женщины: Августа Детер страдала от ухудшения памяти, языковых проблем и непредсказуемого поведения.
Теперь мы знаем, что эти бляшки состоят из белка, называемого бета-амилоидом — считается, что они токсичны для клеток мозга и нарушают синаптические связи, которые важны для передачи нейронных сигналов. Накопление бета-амилоидных бляшек также может вызвать образование клубков другого белка, тау-белка, внутри клеток, что само по себе может привести к гибели нейронов и, по-видимому, сопровождается широко распространяющимся воспалением в головном мозге, которое усугубляет повреждение.
«Гипотеза бета-амилоида» вдохновила на бесчисленные испытания лекарств, направленных на разрушение этих токсичных бляшек. Тем не менее, исследование закончилось многими разочарованиями, так как не принесло желаемых улучшений у пациентов. Это заставило некоторых задуматься, может ли гипотеза бета-амилоида упускать из виду важную часть истории. «Бляшки, которые наблюдал Альцгеймер, являются проявлением болезни, а не ее причиной», — говорит гериатрический ученый Тамас Фулоп из Университета Шербрука в Канаде.
Ученые, изучающие болезнь Альцгеймера, также изо всех сил пытались объяснить, почему у некоторых людей развивается болезнь, а у других — нет. Генетические исследования показывают, что наличие варианта гена — APOE4 — может значительно увеличить шансы на образование амилоидных бляшек и развитие болезни. Но вариант гена не решает судьбу, поскольку многие люди несут APOE4, но не страдают серьезной нейродегенерацией. Некоторые факторы окружающей среды необходимы, чтобы вызвать генетическую бомбу замедленного действия, вызывающую накопление токсичных бляшек и белковых клубков.
Могут ли определенные микробы действовать как спусковой крючок? Это центральная предпосылка гипотезы инфекции.
Ицхаки провела исследование роли вируса простого герпеса (ВПГ1, herpes simplex virus (HSV1)), который наиболее известен тем, что вызывает герпес на коже вокруг рта. Важно отметить, что вирус, как известно, находится в спящем состоянии в течение многих лет, до периодов стресса или плохого состояния здоровья, когда он может реактивироваться, что приводит к новой вспышке характерных волдырей.
Хотя давно было известно, что вирус может заразить мозг, что приведет к опасному отеку, называемому энцефалитом, который требует немедленного лечения, но это считалось очень редким явлением. Однако в начале 1990-х исследования Ицхаки посмертной ткани показали, что у удивительного числа людей, не страдающих энцефалитом, были обнаружены признаки ВПГ1 в нервной ткани.
Важно отметить, что вирус не представлял опасности для людей без варианта гена APOE4, у большинства из которых не развивалась деменция. Присутствие APOE4 также не имело большого значения для риска людей без инфекции. Однако оказалось важным сочетание этих двух факторов. В целом, по оценке Ицхаки, два фактора риска повышают вероятность того, что у кого-то разовьется болезнь Альцгеймера, в 12 раз по сравнению с людьми без варианта гена или скрытой инфекции в мозгу.
Согласно предположению ученой, это происходит из-за повторяющейся реактивации латентного вируса, который во время каждого приступа проникает в мозг и каким-то образом запускает выработку бета-амилоида, пока, в конце концов, у людей не начнется когнитивное снижение, знаменующее начало деменции. «Я думаю, что должны быть повторные активации и накопленные повреждения, чтобы объяснить долгосрочное течение болезни».
Ицхаки говорит, что ее открытия были встречены другими учеными с большой долей скептицизма: «У нас были самые ужасные проблемы с публикацией». Многие полагали, что эксперименты были каким-то образом «загрязнены», говорит она, что привело к иллюзорному результату. Тем не менее, она старалась избегать такой возможности, и очевидная связь между инфекцией HSV1 и болезнью Альцгеймера теперь воспроизведена во многих различных популяциях.
В одной статье, опубликованной ранее в этом году, исследовались когорты из Бордо, Дижона, Монпелье и сельской Франции. Отслеживая определенные антитела, ученые смогли определить, кто был инфицирован вирусом простого герпеса. Исследователи обнаружили, что инфекция примерно утроила риск развития болезни Альцгеймера у носителей APOE4 в течение семилетнего периода наблюдения, но не оказала никакого эффекта на людей, которые не носили этот ген. «Вирус герпеса мог оказывать вредное воздействие только при наличии APOE4», — говорит Кэтрин Хелмер из Университета Бордо во Франции, проводившая исследование.
На сегодняшний день наиболее убедительными доказательствами гипотезы инфекции являются результаты особенно крупного исследования на Тайване, опубликованные в 2018 году. Исследование, в котором изучалось состояние 8362 человек, переносящих вирус простого герпеса, показало многообещающую возможность предотвращения болезни Альцгеймера с помощью противовирусных препаратов. Что особенно важно, некоторым участникам давали противовирусные препараты для лечения инфекции. Как и предполагала гипотеза инфекции, это снизило риск деменции. В целом, у тех, кто принимал длительный курс лечения, вероятность развития деменции в течение 10-летнего периода исследования была примерно на 90% ниже, чем у участников, которые не получали никакого лечения от своей инфекции.
«Это настолько поразительный результат, что в него трудно поверить», — говорит Энтони Комаров, профессор Гарвардской медицинской школы и старший врач Бригама и женской больницы в Бостоне, который недавно проанализировал текущее состояние исследований гипотезы инфекции для журнала Американской медицинской ассоциации. Хотя он по-прежнему осторожно относится к тому, чтобы придавать слишком большое значение какому-либо отдельному исследованию, теперь он убежден, что эта идея требует большего внимания. «Это настолько драматический результат, что к нему нужно относиться серьезно», — говорит ученый.
Комаров не знает никаких теоретических возражений против теории микробов: «Я не слышал, чтобы кто-нибудь, даже эксперты мирового уровня по болезни Альцгеймера, сомневающиеся в гипотезе инфекции, объяснял, почему это должно быть глупостью». Он говорит, что нам просто нужно больше исследований, дающих прямые доказательства этой связи, чтобы убедить скептиков.
По мере роста интереса к гипотезе инфекции ученые начали исследовать, могут ли какие-либо другие патогены вызывать подобную реакцию, и пришли к некоторым интригующим выводам. Исследование 2017 года показало, что вирус, вызывающий опоясывающий лишай и ветряную оспу, может умеренно повысить риск болезни Альцгеймера. Есть также свидетельства того, что Porphyromonas gingivalis, бактерия, вызывающая заболевание десен, может вызвать накопление бета-амилоида, что может объяснить, почему плохое состояние зубов приводит к снижению когнитивных функций у людей в пожилом возрасте. Некоторые грибы могут даже проникать в мозг и вызывать нейродегенерацию. Если причинная роль этих микробов будет подтверждена, то каждое открытие может вдохновить на новые методы лечения болезни.
Ученые, изучающие гипотезу инфекции, также начали делать некоторые успехи в объяснении физиологических механизмов. Их объяснение основано на удивительном открытии того, что бета-амилоид может действовать как своего рода микробицид, который борется с патогенами в головном мозге. Например, исследования Фулопа и других показывают, что этот белок может связываться с поверхностью вируса простого герпеса. Похоже, что он захватывает патоген сеткой из крошечных волокон и предотвращает его прикрепление к клеткам.
В краткосрочной перспективе это может быть очень выгодным, так как инфекция не выйдет из-под контроля и не создаст непосредственную опасность для чьей-либо жизни. Но если патоген повторно активируется во время стресса, бета-амилоид может накапливаться в токсичных бляшках, нанося вред клеткам, которые он должен защищать.
Как вариант гена APOE4 вписывается в этот процесс, еще предстоит выяснить. Возможно, это меняет восприимчивость наших клеток к инфекции. Или, возможно, это ухудшает очистку и восстановление нервных повреждений после того, как патоген был деактивирован. В любом случае, следствием этого будет усиление нервной дегенерации.
Может показаться странным, что люди развили систему защиты, которая могла бы дать обратный эффект. Но риск развития болезни Альцгеймера в более позднем возрасте — после того, как у нас уже исчезнет возможность воспроизвестись — был бы гораздо менее важен для выживания нашего вида, чем непосредственный риск полномасштабной инфекции мозга в юности. «Если бета-амилоид является эволюционно консервативным, он, вероятно, имеет некоторую функцию, которая полезна для сохранения вида — и защита от инфекций в мозге, безусловно, квалифицируется как такая функция», — говорит Комарофф.
Возможно, сейчас мы живем с последствиями компромисса между немедленной краткосрочной защитой и долгосрочным риском хронического заболевания.
Во время нынешней пандемии некоторые ученые начали беспокоиться о том, что коронавирус может увеличить риск деменции. Как предупреждали сотрудники Медицинской школы Маунт-Синай, Нью-Йорк, в прошлом году в журнале Journal of Alzheimer’s Disease: «Возможно, существует уже население, которое по незнанию стало предрасположено к нейродегенерации из-за тихого проникновения вируса в мозг».
Есть некоторые признаки того, что инфекции Covid могут вызывать повреждение нервной системы. Например, исследователи на недавнем собрании Ассоциации Альцгеймера представили анализ образцов крови, взятых у здоровых пациентов, выздоравливающих от Covid. Они обнаружили повышенный уровень характерных химических веществ, которые часто сопровождают начало болезни Альцгеймера.
Это может быть еще одним следствием общей атаки на организм, включая усиление воспаления, связанного с болезнью. Но некоторые исследования на животных и анализы вскрытий людей показывают, что коронавирус может проникать в мозг. Лабораторные эксперименты показывают, что эта инфекция, в свою очередь, может вызвать повреждение нервной системы. В одном поразительном исследовании Джей Гопалакришнан из Университета Генриха Гейне в Дюссельдорфе и его коллеги создали серию «церебральных органоидов» — миниатюрных, выращенных в лаборатории тканей мозга — а затем подвергли их воздействию вируса. Они увидели некоторые заметные изменения в тау-белках, которые связаны с болезнью Альцгеймера, и увеличение гибели нервных клеток после заражения вирусом.
Подобные открытия вызывают тревогу у Фулопа. «Sars-Cov-2 может действовать точно так же, как HSV-1», — предполагает он. Однако другие, в том числе Гопалакришнан, более осторожны. «Мы продемонстрировали, что вирус может инфицировать человеческие нейроны и вызывать некоторый нейрональный стресс, — говорит он. — И это может иметь некоторые неожиданные эффекты». Для оценки любых долгосрочных рисков неврологических заболеваний потребуется гораздо больше исследований.
Спустя три десятилетия после своих первоначальных исследований Ицхаки надеется, что теперь мы увидим разработку большего количества клинических испытаний, тестирующих новые методы лечения, в попытке повторить наблюдения пациентов с ВПГ1, получающих противовирусные препараты на Тайване. Одно исследование в Нью-Йорке уже запущено: оно посвящено оценке использования противогерпетического препарата валацикловира у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. Участники должны пройти серию когнитивных тестов через 52 и 78 недель. Если у тех, кто принимает препарат, снижается работоспособность медленнее, чем у тех, кто принимает плацебо, это предоставит убедительные доказательства эффективности лечения — и гипотезы инфекции в более общем плане. «Это первое испытание такого рода», — говорит Ицхаки.
Если противовирусные препараты действительно окажутся эффективными, они смогут защитить огромное количество людей. По подсчетам Ицхаки, около 18% людей в возрасте 30-40 лет имеют вариант гена APOE4, а также являются носителями скрытой инфекции HSV1, что подвергает их гораздо более высокому риску болезни Альцгеймера в предстоящие десятилетия.
Успех противогерпетических препаратов может также стимулировать усилия по лечению многих других видов инфекций, которые также могут способствовать повышению риска болезни Альцгеймера у некоторых пациентов. В конце концов, врачи смогут проверять людей на наличие множества различных микробов, которые могут быть носителями в их мозгу, и контролировать инфекции до того, как они успеют нанести серьезный ущерб.
Во время нашего разговора Ицхаки неоднократно выражает разочарование по поводу того, что прогресс не наступил раньше. Если эти методы лечения помогут небольшой части из семи миллионов человек, которые ежегодно заболевают болезнью Альцгеймера, они окажут огромное влияние на мировое здоровье.
«После этих 30 лет трудностей с получением финансирования и публикацией, я поражаюсь, сколько людей могли бы получить пользу, если бы эти методы лечения были протестированы ранее», — говорит она. — Я так сильно к этому отношусь».