Шесть месяцев коронавируса: учёные всё ещё в гонке за решением загадок болезни

«Гранит науки» представляет вашему вниманию переведённую статью научного журнала «Nature». В материале детально раскрываются вопросы, над которыми бьются исследователи по всему миру в надежде победить пандемию коронавируса.

От иммунитета до роли генетики.  «Nature» рассматривает пять актуальных вопросов о COVID-19, над которыми бьются исследователи. 

В конце декабря 2019 года возникли сообщения о загадочной пневмонии в китайском городе Ухань с населением в 11 миллионов человек в юго-восточной провинции Хубэй. Причиной, как быстро определили китайские учёные, стал новый коронавирус, отдалённо связанный с вирусом атипичной пневмонии, появившегося в Китае в 2003 году и убившего ещё до глобального распространения около 800 человек.

Через шесть месяцев –- более десяти миллионов подтверждённых случаев. Пандемия коронавируса стала худшим кризисом общественного здравоохранения за столетие. Более полумиллиона погибших по всему миру. Это также стало катализатором для исследовательской революции, ведь исследователи, врачи и другие учёные работали с головокружительной скоростью, чтобы понять COVID-19 и вызывающий его вирус — SARS-CoV-2.

Они узнали, как вирус проникает в клетки и захватывает их, как некоторые люди борются с ним и как он в конце концов убивает других. Учёные определили лекарственные препараты, полезные тяжелобольным пациентам, и сейчас разрабатывается множество потенциальных методов лечения. Они создали более 200 потенциальных вакцин –- одна из первых может быть даказана как эффективная к концу года. 

Но по каждому проницательному взгляду на COVID-19 всплывают всё новые вопросы, а другие остаются. Так работает наука. Чтобы оценить шесть месяцев с тех пор, как мир впервые узнал о недуге, ответственному за пандемию, «Nature» проходит через определённые ключевые вопросы, на котоыре у исследователей нет ответов и по сей день. 

Почему на вирус настолько по-разному реагируют? 

Одним из самых поразительных аспектов COVID-19 является совершенная разница в опыте заболевания. У некоторых людей симптомы никогда не развиваются, тогда же как у других, по видимому, здоровых, возникает тяжёлая или даже смертельная пневмония. «Различия в клиническом исходе существенны», – говорит Кари Стефанссон, генетик и исполнительный директор «DeCODE Genetics» в Рейкьявике, чья команда ищет виды человеческих генов, которые бы могли объясниться некоторые из этих различий. 

Эти поиски были заторможены относительно небольшим числом случаев в Исландии. Однако в прошлом месяце международная команда, анализирующая геномы приблизительно 4000 человек из Италии и Испании, обнаружила первые сильные генетические связи с тяжёлыми случаями COVID-19. Люди, у которых развилась дыхательная недостаточность, с большей вероятностью имели один из двух видов генов, чем те, кто не заболевал. 

Один вид лежит в области генома, который определяет группу крови ABO. Другой — расположен около нескольких генов, включая и тот, который кодирует белок, взаимодействующий с рецептором, который вирус использует для проникновения в человеческие клетки. Два других вида гена кодируют молекулы, связанные с ответом иммунной системы против патогенов. Учёные входят в «COVID-19 Host Genetics Initiative», глобального консорциума групп, объединяющих данные в общий фонд для проверки результатов исследований и раскрытия дальнейших генетических связей. 

Обнаруженные виды генов, по-видимому, играют скромную роль в исходе заболевания. Команда под руководстсвом Жана-Лорана Казановы, иммунолога из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, ищет мутации, которые играют более существенную роль.

Чтобы отыскать их, его команда полностью прочёсывает геномы здоровых людей возрастом до 50 лет, которые перенесли тяжёлые формы COVID-19, он говорит, что «парень, который бежит марафон в октябре,  теперь, пять месяцев спустя, лежит в отделении интенсивной терапии, интубированный и с вентилируемыми лёгкими». Чрезвычайная восприимчивость к другим инфекциям, включая туберкулёз и вирус Эпштейна-Барра, обычно безвредный патоген, который порой вызывает тяжёлые заболевания, связанный с мутациями в отдельных генах. Казанова подозревает, что то же самое будет верным и для некоторых случаев с COVID-19.

Какова природа иммунитета и как долго он длится?

Иммунологи лихорадочно работают, чтобы определить, как может выглядеть иммунитет к SARS-CoV-2 и как должно он может держатся. Большая часть усилий была сконцентрирована на «нейтрализующих антителах», которые связываются с вирусными белками и прямо предотвращают инфекцию. Изучения показали, что уровни нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 остаются высокими в течение нескольких недель после заражения, но затем, как правило, начинают уменьшаться. 

Однако, эти антитела могут дольше сохраняться на высоком уровне у людей с особенно тяжёлыми инфекциями. «Чем больше вирусов, тем больше антител, и тем дольше они будут действовать», — говорит иммунолог Джордж Кассиотис из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне. Подобные образцы были обнаружены при других вирусных инфекциях, включая ТОРС (тяжёлый острый респираторный синдром). Большинство людей с ТОРС лишились своих нейтрализующих антител после нескольких первых лет. Но те, у кого болезнь проходила действительно тяжело, всё ещё имели антитела при повторном тестировании 12 лет спустя, говорит Кассиотис. 

Учёные ещё не знают, какой уровень нейтрализующих антител необходим для борьбы с повторным заражением SARS-CoV-2 или, по крайней мере, для уменьшения симптомов COVID-19 при втором заболевании. И иные антитела могут быть важны для иммунитета. Например, вирусолог Андрес Финци из Университета Монреаля в Канаде планирует изучить роль антител, которые привязываются к инфицированным клеткам и помечают их для уничтожения иммунными клетками — процесс, называемый антителозависимой клеточной цитоксичностью, — в ответных реакциях на SARS-CoV-2.

В конечном счёте полная картина иммунитета от SARS-CoV-2 , вероятно, простирается за рамки антител. Другие иммунные клетки, называемые Т-клетками, важны для долговременного иммунитета, и исследования показывают, что они также призваны к оружию против SARS-CoV-2. «Люди приравнивают антитела к иммунитету, но иммунная система является такой чудесной машиной. Это намного сложнее, чем просто антитела», — говорит Финци.

Поскольку в организме ещё нет чёткого и измеримого маркера, который коррелирует с долгосрочным иммунитетом, исследователи должны собрать воедино лоскутное одеялоиммунных реакций и сравнить его с ответами на заражения от других вирусов, чтобы оценить, насколько прочной может быть защита. Исследования других коронавирусов предлагают«стерилизующий иммунитет», который предотвращает заражение и может продолжаться всего несколько месяцев. Но защитный иммунитет, который может предотвратить или ослабить симптомы, способен держаться дольше, говорит Шейн Кротт, вирусолог из Института иммунологии Ла-Хойя в Калифорнии. 

Развил ли вирус какие-то тревожные мутации ? 

Все вирусы мутируют, как только они заражают людей, и SARS-CoV-2 не является исключением. Молекулярные эпидемиологи использовали эти мутации, чтобы отследить глобальное распространение вируса. Однако учёные также ищут изменения, влияющие на свойства вируса. «Это новый вирус. Если он будет приобретать более тяжёлые формы, — то это то, о чём бы вы хотели знать», — говорит Дэвид Робертсон, вирусолог из Университета Глазго в Великобритании. Его команда занимается каталогизацией мутаций SARS-CoV-2. Такие мутации также могут снизить єффективность вакцин, изменяя способность антител и Т-клеток к распознаванию возбудителя. 

Но большинство мутаций не окажут никакого влияния, а обнаружить вызывающие опасения крайне пробелматично. Версии коронавируса, обнаруженные в начале вспышек в горячих точках вроде Ломбардии в Италии или Мадриде, например, могут выглядеть так, как если бы они были более смертоносными, чем найденные на более поздник стадиях или в других местах. Но такие ассоциации, вероятно, являются ложными, говорит Уильям Хэнэдж, эпидемиолог Школы общественного здравоохранения при Гарвардском университете. Сотрудники здравоохранения всё чаще обнаруживают тяжёлые случаи на ранних, неконтролируемых стадиях вспышки. Широкое распространение определённых мутаций также может быть связано с «эффектом основателя», в результате которого линии, возникающие на ранней стадии в центрах передачи вроде Уханя или северной Италии, имеют мутацию, которая передаётся, когда линии вируса вызывают вспышки в других местах. 

Исследователи спорят о том, является ли широкое распространение преобладания одной мутации в спайковом белке вируса результатом эффекта основателя или примером логичеки вытекающего изменения биологии вируса. Мутация, по-видимому, впервые возникла приблизительно в феврале в Европе, где её перенесло большинство циркулирующих вирусов, и теперь она обнаружена в каждом регионе мира. Ряд предварительніх исследований позволил что эта мутация делает вирус SARS-CoV-2 более заразным для культивируемых клеток, но неясно как это свойство приводит к инфицированию людей. 

Насколько эффективно будет работать вакцина ? 

Эффективная вакцина может быть единственным выходом из пандемии. В настоящее в разработке находится около 200 вакцин, а в клинических испытаниях — около 20. Первые широкомасштабные испытания эффективности начнутся в ближайшие несколько месяцев. Эти исследования позволят сравнить показатели заражения COVID-19 между людьми, получающими вакцину и теми, кто принимает плацебо. 

Но уже есть данные исследований от испытаний на животных и людях, главным образом проверялась безопасность вакцины. Множество команд провели пробные опыты, в которых животным вводили одну одну из тестируемых вакцин. В этих опытах животным преднамеренно подвергают воздействию SARS-CoV-2, чтобы выяснить, может ли прививка предотвратить инфекцию. Опыты на обезьянах показывают, что вакцины могут эффективно предотвращать лёгочную инфекцию и последующую пневмонию, но не блокировать инфицирование в других частях тела, например, в носу. Макаки, получившие вакцину, разработанную Оксфордским университетом, и затем подвергшиеся воздействию вируса, имели уровни вирусного генетического материала в носу, сравнимые теми уровнями, которые наблюдались у непривитых животных. Полученные результаты развивают перспективу вакцины против COVID-19. 

Данные о людях, хотя и скудные, позволяют предположить, что вакцины против COVID-19 побуждают наш организм вырабатывать мощные нейтрализующие антитела, которые могут блокировать вирус от заражения клеток. Что пока неясно — будет ли уровень этих антител достаточно высок, чтобы остановить новые инфекции и как долго эти молекулы будут удерживаться в организме.

По словам учёных, поскольку правительство и промышленность вкладывают миллиарды в разработку, тестирование и производство, вакцина может появиться в рекордно короткие сроки, но она может оказаться не совсем эффективной. «У нас могут быть вакцины в клинике, полезные для людей в течение 12 или 18 месяцев», — сказал Дейв О’Коннор, вирусолог из Висконсинского университета в Мадисоне в мае. 

Каково происхождение вируса ? 

Большинство исследователей сходятся во мнении, что коронавирус SARS-CoV-2, вероятно, зародился у летучих мышей, а именно у подковоносых. В этой группе проходят два коронавируса, тесно связанных с SARS-CoV-2. Один из них, названный RATG13, обнаружили в промежуточных подковоносых летучих мышах в юго-западной провинции Китая Юньнань в 2013 году. Геном вируса на 96% идентичен геному SARS-CoV-2. Следующим наиболее близким совпадением является RmYN02, коронавирус, выявленный у малайских подковоносых летучих мышей, по генетической последовательности он схож на 93% с SARS-CoV-29.

Всесторонний анализ более чем 1200 коронавирусов, отобранных у летучих мышей в Китае, также указывает на то, что подковоносые в Юньнани являются вероятным источником нового коронавируса. Но исследование не исключает, возможности того, что вирус пришёл от подковоносых летучих мышей из соседних стран, включая Мьянму, Лаос и Вьетнам. 

Разница в 4% между геномами RATG13 и SARS-CoV-2 представляет десятилетия эволюции. Исследователи говорят, что это предполагает, что вирус, возможно, прошёл через промежуточного хозяина перед распространением среди людей. Таким же образом, считается, что вирус, вызывающий атипичную пневмонию, прошёл от подковоносых летучих мышей к циветтам, прежде чем добраться до людей.

Чтобы однозначно отследить путь вируса к людям, учёным необходимо найти животное, которое является носителем версии вируса, похожего на SARS-CoV-2 на 99%. Эта перспектива осложнена тем, что вирус широко распространился среди людей, которые также передали его другим животным: котам, собакам и выращенным норкам.

Чжан Чжиган, эволюционный микробиолог из Юньнаньского университета, говорит, что усилия исследовательских групп в Китае по выделению вируса из домашнего скота и животных дикой природы, как циветты, оказались пустыми. Группы в Юго-Восточной Азии также ищут коронавирус в образцах тканей летучих мышей, ящеров и циветт. 

Список использованной литературы:

1. ​Ellinghaus, D. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.31.20114991
   (2020).
2. ​Long, Q.-X. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6 (2020).
3. ​Grifoni, A. et al. Cell 181, 1489–1501 (2020).
4. ​Ni, L. et al. Immunity 52, 971–977 (2020).
5. ​Callow, K. A., Parry, H. F., Sergeant, M. & Tyrrell, D. A. Epidemiol. Infect. 105, 435–446
   (1990).
6. ​MacLean, O. A. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.28.122366
   (2020).
7. ​van Doremalen, N. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093195
   (2020).
8. ​Zhou, P. et al. Nature 579, 270–273 (2020).
9. ​Zhou, H. et al. Curr. Biol. 30, 2196–2203 (2020).
10. ​Latinne, A. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.05.31.116061 (2020).
11. ​Lam, T. T.-Y. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0 (2020).
12. ​Zhang, T., Wu, Q. & Zhang, Z. Curr. Biol. 30, 1346–1351 (2020).

На обложке Изображение отсканированного электронным микроскопом SARS-CoV-2 с коронавирусными частицами (оранжевые) в клетках (голубые). Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний/Национальный институт здравоохранения США.